Durant la segona meitat del segle XV, Sant Mateu es veu sumida en una profunda crisi econòmica i demogràfica que albirarà el seu punt crític amb la derrota de la població durant la guerra de les Germanies. Així, si en 1421 la vila es composava de 743 focs, en 1510 només en quedaven 279. En 1474 una dramàtica escassetat de cereals obligà a requisar totes les reserves de blat i ordi davant l’amenaça de fam i despoblament. En 1481 un recompte fiscal apunta que aproximadament el 65 % de la població era pobre.

Les empremtes d’aquest nefast període per a la història local són avui ben visibles a la població. Ens referim a la fàbrica gòtica de l’Església Arxiprestal que, després d’un procés constructiu de més de cent anys, restà definitivament inacabada. És per això que ha arribat fins els nostres dies un tram de la primitiva església de reconquesta i la portada romànica, una de les poques d’aquest estil en terres valencianes.

Tot i això, Sant Mateu encara conservava a principis del segle XVI una de les cabanes ovines i caprines més grans de tot el Regne de València, amb un total de 13.408 caps de ramat, encara que en mans d’uns pocs propietaris.

A principis de 1520, els peraires de la població artesans en el tractament de la llana, constitueixen un gremi per a protegir la seua producció. En el context valencià, aqueix mateix any esclata la guerra de les Germanies, en què les agrupacions gremials tindran un paper força important. La població de Sant Mateu fou majoritàriament partidària de la causa agermanada que, capitanejada per Gabriel Mas, arriba a agrupar uns 140 caps de família. La postura dels agermanats de la localitat es radicalitza progressivament i culmina amb l’assassinat de Bernat Çaera, administrador de les rendes del mestre de Montesa, el 16 de juny de 1521. Les represàlies per aquest crim no es feren esperar. Després de caure la vila el dia 23 en mans del batlle de Morella i del comanador major de Montesa, els principals dirigents són executats: el capità esquarterat davant la casa de Çaera, i la resta al garrot. Després de quatre anys de represàlies el balanç per a la població fou el pagament de 15.000 sous a pagar per la vila per obtenir el perdó del rei; l’obtenció per part del Mestre de Motnesa de 54.016 sous entre confiscacions i multes, 28 condemnes a mort (8 executades), i l’empresonament d’uns 90 agermanats.

El segle finalitza amb l’assumpció per part de Felip II de la dignitat del mestre. En l’àmbit local, Pere Dorpa realitza el retaule de la capella major de l’Arxiprestal, desaparegut en la Guerra Civil; es construeix la façana renaixentista del palau del Marqués de Villores; s’inicia la construcció de l’ermitori dels Àngels després de la troballa de la seua imatge. L’Humanisme també floreix a la vila a través de figures destacades com la de Pere Jaume Esteve.